加入书架 | 推荐本书 | 返回书页
今书网 -> 其他类型 -> 猫头鹰的万花筒 第三十二夜 另类战争（一）
- 人类正处在与抗生素耐药性抗争的最前沿。一位86岁的慢性2型糖尿病患者因可怕的脚伤前往医院救治。由于长期没有接受治疗，他的脚部感染已经非常严重。
这种情况并不罕见，但让人意外的是，广谱抗生素美罗培南和万古霉素对此都完全没有效果，而在传统上，万古霉素被认为是“最后一线抗生素”，用于治疗其他抗生素都无效的严重感染。
医生们很清楚，一些不好的事情正在发生。然而，即使有了最坏情况的心理准备，试验的结果依然令他们感到惊讶。
这名男子脚上感染的不是一种细菌，而是三种细菌：金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和鲁氏不动杆菌。每一种细菌都具有对多种药物的耐药性。
这家位于巴西的医院缺乏应对这一情况所需的资源。患者被转到更大的医院，但由于损伤过于严重，他不得不进行截肢。
这是一个报道于2012年的真实故事，是众多相似故事的缩影。
在美国华盛顿特区还有一位因心脏衰竭而死的57岁女士，罪魁祸首是耐青霉素的细菌。同样的事情还发生在内华达州的一家医院，一位女士在隔离室中不幸死亡，她所感染的细菌对医院中所有的抗生素都具有耐药性。
据估计，仅在美国每年就有两百万感染了具有耐药性的微生物，其中大约23000人死亡。在文明出现之前，人类就已经知道如何杀死细菌；但为什么有了现代科技之后，人类依然对一些致命病菌束手无策？
抗生素的诞生
抗生素疗法的最初应用是在1867年，来自于英国外科医生约瑟夫·李斯特。李斯特注意到，他的许多患者在接受手术之后都不得不截肢，或者很快死去。许多人将此归结于“瘴气”（mia**as，有毒的“糟糕”空气）或氧气对开放伤口的影响。
作为一位充满好奇心且学问深厚的科学家，李斯特当时已经听说了矿物杂酚油（从煤焦油或其他矿物油中蒸馏而成的液体）在防止铁道枕木腐烂上的应用。出于同样这些微生物需要对患者痛苦负责的直觉，他决定尝试用一种煤焦油的馏分——碳酸——来治疗患者的伤口。
最初的结果令人震惊：此前普遍需要截肢的复合骨折患者，现在竟然可以在肢体完好无损的情况下康复。
李斯特所发现的其实是世界上第一种医用消毒药水，而非抗生素。碳酸对人体具有毒性，因此只能谨慎地用于处理伤口。
成果丰富的德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）希望能做得更好。他对德国民间传说中神射手Freischütz的故事十分着迷，故事中百发百中的神射手与魔鬼达成交易，获得了6枚能避开所有障碍击中目标的神奇魔弹。
那么，有没有可能制造出一种能杀死细菌，但不会伤害人类细胞的化学魔弹呢？
埃尔利希的学术背景是组织学，尤其擅长对组织样本染色，以便在显微镜下观察。他发现，某些染料分子会使一些细胞着色，对其他细胞却没有效果，就像传说中会寻找目标的神奇魔弹一样。埃尔利希意识到，这些染料分子或许能帮助他实现选择性抗生素的梦想。
1909年，埃尔利希的想法最终获得了成功，他和日本助手秦佐八郎发明了砷凡纳明。这是一种有机砷染料，能够在不杀死病人的情况下杀死梅毒细菌。不过，砷凡纳明只对梅毒有效。德国法本公司拜耳实验室的研究人员开始思考能否用同样的方法开发出用途更广的抗生素。
化学家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了数千种染料，并由德国病理学家和细菌学家格哈德·多马克在实验室中对感染病菌的小鼠进行了试验。
在无数次失败之后，一种称为百浪多息的染料终于获得了成功，成为世界上第一种真正通用的抗生素。尽管拜耳实验室团队认为埃尔利希的理论是百浪多息药效显著的原因，但后来的研究显示，这与该化合物的染色能力并没有关系。
到底是什么让抗生素拥有如此神奇的功能呢？
相对而言，发明能在皮肤和组织表面上杀死微生物的新型消毒药水要简单得多。然而，消毒药水是非常可怕的杀菌剂：破坏细菌基本结构的化学物质往往也会破坏人体细胞中的相同结构。
幸运的是，有些细菌结构并不会存在于人体细胞中，即使存在，它们也非常不同。这就是抗生素功能的关键：利用细菌与人类细胞相似而不相同的事实。
从第一种抗生素被发现以来的将近一个世纪时间里，我们已经发现了一个可以利用的细菌特异性特征库。例如，抗生素磺胺针对的是人类身上不存在的一部分细菌生命过程。叶酸和维生素B9一样，在所有生物体中都是DNA合成的必需物质。
人类通过食用水果和蔬菜获得叶酸，但细菌必须通过与人体细胞完全不同的过程从头开始合成。与其他磺胺类药物一样，磺胺通过在细菌体内竞争酶反应位点，抑制叶酸的合成，从而阻止细菌的DNA合成过程，同时不会对人体新陈代谢产生影响。
亚历山大·弗莱明在1928年偶然发现的青霉素（盘尼西林），以及其他β-内酰胺类抗生素（如美罗培南），针对的也是人类细胞不具有的部分细菌结构：细胞壁。
细菌细胞就像是装得太满、用麻线包扎起来的烤肉，麻线就相当于细胞壁，一旦去掉，细菌细胞就会“爆炸”。
细菌构建细胞壁的过程很像人们建造篱笆。先放置一些栅栏柱，然后用钉枪将水平支撑木条和木板钉上去。青霉素的作用就是堵住细菌的“钉枪”，使其细胞壁中的“栅栏柱”无法连接起来。另一方面，万古霉素等糖肽类抗生素则会像厚厚的防弹毯一样，包裹住细菌细胞壁的栅栏柱，细菌的“钉枪”依然能使用，但没有一颗钉子能钉上去。
这些都是理想的情况。其他主要抗生素类别所针对的细菌生命部分与人类细胞中的机制更为相似，但依然存在足够的差异，使它们能成为作用目标。这些差异可以非常微小，但在作为选择性抗生素和消毒药水之间依然存在着一条细小的界线。
举例来说，许多药物以蛋白质的合成过程为目标。抗生素能阻止紧密缠绕的DNA被解包和读取，阻塞RNA转录过程，或者关闭将RNA分子转录、翻译为蛋白质的分子工厂。在这些情况下，人体细胞中的等同过程由不同形状的酶完成，并且不具有抗生素进行工作时所需的相同“抓手”——如果一样的话问题就严重了，这些过程的中止对人类细胞来说同样致命。
细菌的反击
这是人类与细菌斗争故事中的进攻部分，但还有防御的部分：细菌具有反击的倾向。
一种简单的防御方法是在抗生素造成伤害之前将其清除，就像用水泵不断从地下室抽水，防止被水淹没一样。细菌的外排泵会不断清除抗生素，阻止它们进行工作。一个外排泵可以通过识别和去除几种不同类型的抗生素来提供多重耐药性，从而成为难以对付的耐药机制。
细菌还可以合成新的蛋白质，在抗生素发挥作用之前断开并解除其功能结构。
这个策略最著名的例子或许是某些细菌产生的β-内酰胺酶，又称为盘尼西林酶。这种新的酶唯一的功能便是打开具有弹性加载的β-内酰胺四元环核心，使其无法作用于细菌的细胞壁。这类蛋白质通常对一类抗生素具有高度特异性，不会对其他类型产生作用。我们用来对付这种耐药机制的方法之一，就是将原有的抗生素与针对新酶的新抗生素打包在一起。
细菌拥有的另一种防御策略是制造能与抗生素结合的蛋白质酶，作为分子“约束衣”，阻止它们抓住目标并使其成为无助的旁观者。
这些酶的工作机制是利用磷酰基、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基等化学基团与抗生素的关键部分结合，阻止它们与细菌的目标部位结合。通常而言，这些酶只对某一抗生素家族起作用，因此交叉耐药性并不是问题。
对细菌来说，或许最明显和最有效的耐药方法是改变抗生素的目标，使抗生素无法识别出自己。
这种耐药方法非常普遍，而且有许多实现的途径。例如，只需将细胞壁“栅栏柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸变为D-乳酸，一个非常小的调整，就可以使万古霉素等氨基糖苷类抗生素完全失效。一旦目标改变，我们就无法再用原来的“魔弹”来摧毁它们。
原理上，对付这类耐药细菌的方法很简单，就是找到新的“魔弹”。
然而，许多抗生素来自微生物本身，生存压力会迫使微生物物种不断发展出击败竞争对手的武器。这些微生物制造抗生素的方式往往不是很灵活：它们非常擅长制造特异性的结构，但如果这一结构不再与目标相吻合，它们就很难调整过来。
我们还在大自然中发现了许多显而易见的抗生素，但随着时间推移，这样的抗生素已经越来越难以找到。目前我们所使用的广谱抗生素中，除了头孢洛林一种之外，其他都是在10年前发现的，几乎一半发现于1950年到1960年的“黄金时代”。
我们还有许多其他方法，其中一个备受关注的方法是寻找隐性抗生素，这就涉及到促使细菌生成它们通常不会生成的分子。这种方法能否奏效还有待时间的检验，目前我们的最佳选择是转向有机化学，该领域已经为我们提供了精确的工具，以其他学科难以想象的方式对分子进行调整。
利奈唑胺正是人类利用有机化学技术从无到有开发出来的一种抗生素，能阻止核糖体与mRNA连接，从而抑制细菌蛋白质合成。我们还能用有机化学对自然界中发现的抗生素进行调整。例如，美国Tetraphase制药公司正在尝试改造四环霉素，使其适应多种耐药性细菌的目标位置。
我们唯一不能做的一件事就是放弃，因为细菌永远不会放弃。
制药业已经耗费了大量资金寻找新的抗生素，许多公司在一无所获之后宣布放弃，这很危险。我们需要明白，探索过程必将是缓慢而艰难的。尽管科学家在努力设计更好的有机化学工具，以更快地制造抗生素分子，但这一过程并不容易。抗生素耐药性是一场人类一开始就处于下风的军备竞赛。我们现在需要做的更多，否则等待我们的只有失败。我们所有人的生命都与此息息相关。
我们不能小看病菌的抗争，它们一直与我们的免疫系统作斗争，比如为什么有些疾病得一次后终身免疫（水豆、腮腺炎等），有些则不行（流行性感冒）。
因为病菌变异的速度太快了，它们不断改变自身特性，以便让人体中已经产生的抗体失去辨识能力，从而在下次侵入让原来的抗体失效，病菌利用这种看似盲目的变异，达到了目的。
将这一点做到极致的是HIV病毒，它能够在同一宿主体内完成快速变异，让免疫系统无法有效识别，往往免疫系统刚识别了病毒特征，还没实现联动，它又变异了。
HIV
2015年3月4日，多国科学家研究发现，艾滋病毒已知的4种病株，均来自喀麦隆的黑猩猩及大猩猩，是人类首次完全确定艾滋病毒毒株的所有源。
已知艾滋病毒毒株共有4种，分别是M、N、O、P，每种各有不同源头，其中传播最广的M和N早已证实来自黑猩猩，但较罕见的O和P则是到后来才被证实O和P均是来自喀麦隆西南部的大猩猩。
全球至今只有两宗P型病例，O型亦只有10万人，主要集中在中西非。
人类免疫缺陷病毒直径约120纳米，大致呈球形。病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒的蛋白gp120与gp41;gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，并与gp41通过非共价作用结合。向内是由蛋白p17形成的球形基质(Matrix)，以及蛋白p24形成的半锥形衣壳(Capsid)，衣壳在电镜下呈高电子密度。衣壳内含有病毒的RNA基因组、酶(逆转录酶、整合酶、蛋白酶)以及其他来自宿主细胞的成分(如tRNAlys3，作为逆转录的引物)。
主要攻击人体的辅助T淋巴细胞系统，一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除;
广泛存在于感染者的血液、**、**分泌物、乳汁、脑脊液、有神经症状的脑组织液中，其中以血液、**、**分泌物中浓度最高;
对外界环境的抵抗力较弱，对乙肝病毒有效的消毒方法对艾滋病病毒消毒也有效;
感染者潜伏期长、死亡率高;
艾滋病病毒的基因组比已知任何一种病毒基因都复杂。
一些研究机构证明 ，离体血液中HIV的存活时间决定于离体血液中病毒的含量，病毒含量高的血液，在未干的情况下，即使在室温中放置96小时，仍然具有活力。即使是针尖大小一滴血，如果遇到新鲜的淋巴细胞，艾滋病毒仍可在其中不断复制，仍可以传播。
病毒含量低的血液，经过自然干涸2小时后，活力才丧失;而病毒含量高的血液，即使干涸2-4小时，一旦放入培养液中，遇到淋巴细胞，仍然可以进入其中，继续复制。但这些情况仅仅限于实验室环境下。
据美国cdc报告，即使是实验室环境，实验室中用于实验的比人体血液和体液浓度高得多的病毒，在干燥几小时后，活性下降百分之九十九。
因此，除实验室环境外，含有HIV的离体血液造成感染几率几乎为零。HIV不能在空气中、水中和食物中存活，在外界这些病毒会很快死亡，即使在含有HIV的血液和其它体液中。
HIV选择性的侵犯带有CD4分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后，gp120构像改变使gp41暴露，同时gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子CXCR4或CXCR5结合形成CD4-gp120-CXCR4/CXCR5三分子复合物。gp41在其中起着桥的作用，利用自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合。最终造成细胞被破坏。其机制尚未完全清楚。
在HIV携带者、艾滋病病人血清中测出低水平的抗病毒中和抗体，其中艾滋病病人水平最低，HIV携带者最高，说明该抗体在体内有保护作用。
但抗体不能与单核巨噬细胞内存留的病毒接触，且HIV囊膜蛋白易发生抗原性变异，原有抗体失去作用，使中和抗体不能发挥应有的作用。在潜伏感染阶段，HIV前病毒整合入宿主细胞基因组中，因此HIV不会被免疫系统所识别，所以单单依靠自身免疫功能无法将其清除。
记忆T细胞是一些艾滋病病毒的藏身天堂。当其细胞活着时，病毒也就活着;细胞死亡，病毒便释出，感染更多的健康细胞。
记忆T细胞，这是一种人体免疫细胞，尽管它是一些艾滋病病毒的藏身天堂，但也在一定程度上能限制这些病毒的活动。
艾滋病毒会附着在CD4细胞上，再进入CD4细胞并感染它。当一个人被艾滋病毒感染时，病毒便在感染者体内免疫系统内制造更多的病毒细胞，把它变成制造病毒的工厂。
艾滋病毒会不断复制，CD4细胞则被破坏殆尽，免疫系统会再制造新的免疫细胞替代死亡的免疫细胞，但是新制造出的免疫细胞仍免除不了被艾滋病毒感染。即使感染艾滋病毒者感觉身体良好，没有任何症状，但这时可能已经有亿万个CD4 细胞被破坏了。CD4是最重要的免疫细胞，感染者一旦失去了大量CD4细胞，整个免疫系统就会遭到致命的打击，对各种疾病的感染都失去抵抗力。
HIV囊膜蛋白易发生抗原性变异，原有抗体失去作用，使中和抗体不能发挥应有的作用。在潜伏感染阶段，HIV前病毒整合入宿主细胞基因组中，免疫会把HIV忽略不被免疫系统识别，自身免疫无法清除。
人体免疫系统具有压制早期艾滋病病毒的能力。最近的研究表明，大多数新感染患者都会发展出中和抗体。这些抗体是附着在病毒之上的水滴状血液蛋白，如果它们仅面对一个目标，它们就能允许患者作出自我防御。但问题是，艾滋病病毒具有变异的能力，其掩饰自身的本领足以使其逃避抗体的压力，艾滋病病毒最终会瓦解免疫系统，使其耗竭。
一些艾滋病病毒会使部分外层蛋白发生变异，变异后一种酶就有可能将一个糖分子附着其上，干扰抗体的攻击。但这种"聚糖盾牌"现象并不能在所有病例中观察到。其他病毒则会使中和抗体直接粘连的部分外层蛋白发生变异。
HIV-1会入侵名为T淋巴细胞的免疫系统细胞，"劫持"T淋巴细胞的"分子机器"从而制造更多HIV-1，最终摧毁宿主细胞--这导致被感染的人群更易受到其它致命疾病的影响。然而，T淋巴细胞也不是易被击中的目标。
在它们的反病毒防御系统里有一类名为APOBEC3s的蛋白质，后者具备阻止HIV-1自我复制的能力。然而，HIV-1也具备反防御机制--一种名为病毒体感染因子(Vif)的蛋白质，它能够导致T淋巴细胞摧毁自己的APOBEC3s。
HIV病毒是病毒当中变异最快的一种，科学家曾经遇到过一个不同的亚型病毒的作为分支在世界不同地区的流通一段时间后，在这些分支中便无法找出两个一样的亚型。除病毒变异能力特殊之外，已遭受病毒感染的人我们会发现事实上在感染进入人体的艾滋病毒更多的基因的变化对于一个人已感染了几年，你可能会发现比在全球占主导地位的流感应变从流感季节期间撤离的变化还要大。
因此，研究人员到目前为止都无法找出艾滋病毒所存在的特有不变的任何丝毫部分，使用时作为免疫原，仅仅只有人体的免疫系统能够识别并产生相对应病毒的针对性抗体来消除无数自然发生的变种。
其次，没有人感染艾滋病毒后，病毒出现过被彻底清除，我们不知道免疫反应中的哪些元素，属于必须使用的用来控制病毒的元素，完全没办法让这种免疫这种反应通过人工方式得以再现。
最后，免疫系统只有一个很窄的窗口使用以消除艾滋病毒的，如此小的的机会注定了消除所需时间的漫长过程直到完全消除之前，它足以导致对人体造成终身感染。